Na začátku jsme byli jedinou buňkou. Dnes je lidské tělo tvořeno stovkami různých typů buněk – nervovými, svalovými, kožními, krevními. Mají přitom téměř stejnou DNA. Jak tedy jedna buňka „pozná“, čím se má stát? Biologové nad touto otázkou přemýšlejí desítky let. A jedna z nejvlivnějších odpovědí začala obyčejnou kresbou krajiny s kopci, údolími a kuličkou, která se po ní kutálí.
Představme si kuličku položenou na vrcholu kopce.
Jak se začne pohybovat dolů, narazí na rozcestí. Může sklouznout do údolí vlevo nebo vpravo. O něco níž se cesta znovu rozdělí. A znovu. Čím dál se kulička dostává, tím obtížnější je vrátit se zpět na vrchol a vydat se úplně jiným směrem.
Britský biolog Conrad Hal Waddington použil ve 20. století právě takový obraz, když se snažil vysvětlit jednu z nejpodivuhodnějších vlastností života: jak z oplodněného vajíčka vznikne organismus složený z mnoha velmi odlišných buněk.
Nazval jej epigenetickou krajinou.
Tehdy šlo především o metaforu. Dnes, po více než sedmdesáti letech, dokážou vědci sledovat jednotlivé buňky, měřit aktivitu tisíců jejich genů a matematicky rekonstruovat „krajiny“, které Waddington mohl pouze nakreslit. A ukazuje se, že jeho představa byla překvapivě dobrá – jen skutečná krajina je mnohem živější, než si představoval.
Stejná kniha, jiné stránky
Téměř každá buňka našeho těla obsahuje v zásadě stejný genetický návod.
Neuron v mozku má většinu stejné DNA jako buňka kůže na ruce nebo svalová buňka v lýtku. Přesto vypadají jinak, mají jinou životnost a dělají úplně jiné věci.
Rozdíl není především v tom, jaké geny mají, ale v tom, které z nich používají.
Je to trochu, jako kdyby každá buňka vlastnila tutéž velmi tlustou knihu, ale četla z ní jiné kapitoly.
V nervové buňce jsou aktivní jiné skupiny genů než v krvince. Některé geny se zapnou, jiné utlumí. Proteiny vznikající podle jejich instrukcí následně ovlivňují aktivitu dalších genů. Vznikají celé sítě vzájemně propojených rozhodnutí.
A právě ty postupně určují, jakým směrem se buňka vydá.
Vývoj přitom není prosté vykonávání jednoho předem napsaného programu. Záleží také na chemických signálech z okolí, poloze buňky v zárodku, jejím kontaktu se sousedními buňkami a na předchozím průběhu jejího vývoje.
Na začátku má buňka mnoho možností.
Později jich zbývá méně.
Kulička vstoupila do jednoho z údolí.
Krajina, kterou nikdo neviděl
Waddington nebyl první, kdo přemýšlel o vývoji organismu. Jeho obraz ale měl jednu velkou výhodu.
Bylo na něm okamžitě vidět něco, co se slovy vysvětluje obtížně.
Kulička nahoře představuje buňku s velkým množstvím možných budoucností. Jednotlivá údolí představují stabilní buněčné stavy. Jak kulička sestupuje, její možnosti se postupně omezují.
Z jednoho směru může nakonec vzniknout neuron. Z jiného svalová buňka. Dalším údolím se dostaneme ke krvince.
V biologii se tomu říká diferenciace.
Waddingtonův obrázek ale vysvětloval ještě něco dalšího.
Vývoj organismu je pozoruhodně spolehlivý.
Lidské embryo nemusí pokaždé řešit vývoj svého těla od začátku. Za normálních okolností vznikají oči na přibližně stejném místě, srdce získává podobnou stavbu a z buněk určených k tvorbě nervové soustavy nevznikne náhodně kost.
Krajina má totiž určitá hluboká údolí. Jakmile se buňka dostane do některého z nich, okolní změny ji sice mohou trochu vychýlit, ale má tendenci pokračovat stejným směrem.
Waddington tento jev označoval jako kanalizaci.
Dnes biologové stále považují jeho krajinu za užitečný způsob, jak si představit, že buněčné stavy mohou být stabilní a že vývoj má určitý směr, aniž by musel být mechanicky naprogramován krok po kroku.
Kulička, která může jet i do kopce
Dlouho se zdálo, že sestup krajinou je téměř jednosměrný.
Buňka se specializuje. Její možnosti se zužují. Jakmile se jednou stane například kožní buňkou, cesta zpět je uzavřená.
Pak biologové zjistili, že to není úplně pravda.
V roce 2006 ukázal japonský biolog Šinja Jamanaka se svými kolegy, že pomocí několika regulačních faktorů lze dospělou specializovanou buňku přeprogramovat zpět do stavu podobného embryonálním kmenovým buňkám.
Jako kdybychom kuličku dokázali vytlačit z údolí zpět vzhůru.
Tyto indukované pluripotentní kmenové buňky mohou znovu získat schopnost vytvořit mnoho různých typů buněk. Pozdější experimenty ukázaly, že některé buněčné typy lze dokonce převést přímo v jiné, aniž by se nejprve vracely až do původního pluripotentního stavu.
Krajina se najednou přestala podobat systému cest, z něhož není návratu.
Objevily se zkratky.
A možná i možnost krajinu přetvářet.
Každá buňka zanechává stopu
Waddington mohl svou krajinu pouze nakreslit.
Současná biologie má nástroje, které umožňují sledovat tisíce až miliony buněk jednotlivě.
Jednou z klíčových metod je sekvenování RNA jednotlivých buněk. RNA mimo jiné ukazuje, které geny jsou v daném okamžiku aktivní. Když vědci změří aktivitu genů u velkého množství buněk v různých stavech, mohou je porovnat a hledat mezi nimi vývojové vztahy.
Představme si, že bychom místo sledování jednoho člověka při cestě přes hory pořídili milion fotografií turistů rozptýlených po celé krajině.
Někteří jsou blízko vrcholu. Jiní už stojí hluboko v údolích. Další právě procházejí rozcestím.
Z jejich polohy můžeme začít rekonstruovat cesty, kterými pravděpodobně prošli.
Podobným způsobem dnes vznikají matematické mapy buněčných stavů. Waddingtonův původně intuitivní obrázek se tak po desetiletích nečekaně přiblížil skutečným experimentálním datům.
Jenže se zároveň ukázalo něco důležitého.
Krajina se hýbe
Waddingtonův obrázek vypadá jako pevná horská krajina.
Skutečná buňka se ale nepohybuje po terénu, který by existoval nezávisle na ní.
Aktivita jejích genů mění další geny. Signály okolních buněk mění její možnosti. Samotný vývoj organismu mění podmínky, ve kterých se buňka nachází.
Krajina se tedy proměňuje zároveň s kuličkou, která po ní jede.
Některé cesty se prohlubují. Jiné mizí. Objevují se nové možnosti.
Současní biologové proto Waddingtonovu představu často používají spíš jako výchozí rámec než jako doslovný model. Existují i jiné způsoby, jak o buněčných rozhodnutích přemýšlet. Některé výzkumy například naznačují, že přechody mezi buněčnými stavy nemusí být vždy plynulé, ale mohou mít i náhlý a do určité míry pravděpodobnostní charakter.
Buňka tedy nemusí stát na rozcestí a rozhodovat se v lidském slova smyslu.
Její „budoucnost“ vzniká z obrovského množství vzájemně působících procesů.
A přesto z tohoto složitého dění opakovaně vznikají stabilní výsledky.
Sval je svalem.
Neuron neuronem.
Kůže kůží.
A co když buňka sjede do špatného údolí?
Představa buněčných stavů jako údolí dostala v posledních letech ještě jeden zajímavý význam.
Týká se rakoviny.
Rakovinnou buňku lze tradičně popisovat jako normální buňku, v níž se nahromadily genetické a další změny, které narušily kontrolu růstu.
Z perspektivy buněčné krajiny můžeme situaci vidět trochu jinak.
Rakovinný stav může být jedním ze stabilních stavů, do nichž se buněčný systém dokáže dostat. Buňka pak zůstává uvězněna v „údolí“, kde se chová způsobem, který je pro organismus škodlivý.
To otevírá neobvyklou možnost.
Co kdyby nebylo vždy nutné rakovinnou buňku pouze zničit?
Mohli bychom některé buňky přimět, aby své údolí opustily a vstoupily do jiného – například aby se znovu diferencovaly do neškodného stavu?
Podobné úvahy už nejsou jen filozofickou hrou. Výzkumníci zkoumají možnosti řízené diferenciace a přeprogramování buněk také v regenerativní medicíně, například při snaze vytvořit nové nervové, srdeční nebo jiné specializované buňky.
Mapa vývoje organismu by se tak jednou mohla stát nejen mapou, kterou čteme.
Mohla by být mapou, podle níž dokážeme cestovat.
Jak vzniká člověk
Na Waddingtonově obrázku je něco zvláštně přitažlivého.
Nejspíš proto vydržel v biologii tak dlouho.
Na první pohled jde pouze o kuličku a několik údolí.
Ve skutečnosti se za ní skrývá otázka, která patří k největším otázkám biologie.
Jak může z jediné buňky vzniknout tělo s desítkami bilionů buněk uspořádaných do tkání a orgánů?
Žádný jednotlivý gen neobsahuje plán člověka způsobem, jakým výkres obsahuje plán domu.
Organismus vzniká postupně.
Jedno rozhodnutí mění podmínky pro další. Buňky reagují na své sousedy. Zapínají a vypínají geny. Některé možnosti ztrácejí, jiné získávají. Vytvářejí prostředí, které následně ovlivňuje jejich vlastní budoucnost.
A přesto z tohoto množství lokálních procesů vznikne celek.
Možná právě proto se ukázala metafora krajiny tak odolná.
Neříká, že budoucnost buňky je předem určena.
Ani že je zcela náhodná.
Říká něco mezi tím.
Existují cesty, které jsou pravděpodobnější než jiné. Existují rozcestí. Existují stavy, z nichž je těžké odejít. A existují chvíle, kdy se možnosti otevřou znovu.
Po více než sedmdesáti letech tak Waddingtonova imaginární krajina nezmizela.
Jen jsme do ní začali skutečně vidět.